Ferraraban és Paduaban arisztoteleszi-skolasztikus filozófát tanult. Ezekben a művelt városokban megismerkedhetett a virágzó zsidó és arab kultúrával is, majd Firenzébe került, amely a humanista gondolat fővárosának számított. Csatlakozott a "Platonikus Akadémiá"-hoz, amely a kortárs írók, gondolkodók társaságát jelentette, s amely elsősorban a platoni dialógusok és a késő antik gnosztikus hermetikus írások (Corpus Hermeticum) fordításával foglalkozott. Kiválóan tudott a latin és a görög mellett héberül, arámul és arabul is. A kulturális sokféleség inspiráló erőterében filozófiai és teológiai írásainak középpontjába a kultúrák közötti átjárhatóságot és közösséget állította. Harmonizálni próbálta a keresztény, az ókori keleti, a zsidó és az iszlám hagyományokat. Szilárdan meg volt győződve arról, hogy a zsidó ezoterikus kabbala tanítása a kereszténység lényegére mutat, de egy olyan kereszténységére, amely megtisztultabb, elmélyültebb és tágasabb.
Fő műve 900 tézis, melynek halála után megjelent változatának címe: "Beszédek az emberi méltóságról", amely valójában a könyv bevezetője. Nincs az embernél csodálatosabb - vallotta. Úgy tartotta, hogy Isten a szabadságot azért adta neki, hogy teljesen kibontakozhassék. Ez a mű az olasz reneszánsz egyik legjelentősebb és legtöbbet vitatott alkotásává vált. A szerző szerette volna téziseinek vitájára Rómába hívni a világ legjelentősebb filozófusait. Ám a 900 tételből VIII. Ince pápa 7-et eretneknek, további 6-ot gyanusnak nyilvánított, amely meghiúsította tervét. Utódja rehabilitálta a hatalmas ismertségnek örvendő szerzőt.
Firenzében Savonarola hatása alá került, aki egyfajta Civitas Dei felállításán fáradozott, s a fundamentalizmus határáig menően ostorozta kora erkölcsi és politikai állapotait. Pico della Mirandola gondolkodásával hatalmas szintézist próbált alkotni, melynek középpontjában az ember áll, s melynek legnagyobb ellensége az asztrológia, mert tanítása elveszi az ember szabadságát, önállóságát és méltóságát.
Munkásságával, amelyben a filozófiai kíváncsiság, a vallási misztika, a hihetetlen olvasottság, műveltség és szellemi bátorság ötvöződött, valamint nyughatatlan egyéniségével, amellyel kora kérdéseire a kortársait gyakran messze meghaladó válaszokkal kísérletezett, az olasz reneszánsz máig ható jellegzetes alakját láthatjuk benne.A különbség Isten és ember között az, hogy Isten úgy tartalmaz mindent, mint mindennek az eredete, az ember viszont úgy tartalmaz mindent, mint mindennek a középpontja. Ebből fakad, hogy Istenben minden tökéletesebb, mint önmagában; míg az emberben nagyobb tökéletességgel vannak jelen a nála alsóbbrendű dolgok, viszont a magasabb rendűek egyfajta lefokozódáson mennek keresztül.
Az ember testében, mely sűrű és földi, a tűz, a víz, a levegő és a föld természetük legnagyobb tökéletességében vannak jelen. Ezeken kívül megvan benne valamiféle szellemi és - ahogy Arisztotelész mondja - az elemeknél nemesebb szellemi test, mely az égbolthoz hasonló természetű. Azután megvan az emberben a növények élete is, mely benne ugyanúgy, ahogy a növényeknél, a táplálkozás, a növekedés és a szaporodás feladatát látja el. Hasonlóképpen megvan benne az állatok benső és külső érzékelése. De megvan az égi gondolkodással megáldott lélek is, és megvan az angyali értelemben való részesedés. S ami igazán isteni tulajdonság: mindezen természetek a birtokában vannak és egységbe forrnak, úgyhogy szívesen kiáltunk fel Mercuriusszal: "Nagy csoda az ember, ó Aszklépiosz!" Az ember névre kiváltképp büszke lehet az emberi természet: ezért van, hogy semmiféle teremtett szubsztancia nem tartja méltatlannak, hogy szolgáljon neki. (VI. fejezetből, ford. Imregh Mónika)